Liberamente tratto dall’articolo “SEX REDIFINED” di Claire Ainsworth

Il genetista clinico Paul James si è trovato di fronte ad un caso molto particolare che ha sollevato importanti interrogativi su ciò che comunemente intendiamo per “sesso”. Una sua paziente, donna di 46 anni incinta, si era recata presso la sua clinica al Royal Melbourne Hospital, in Australia, per effettuare un’amniocentesi volta a verificare la presenza di anomalie cromosomiche del feto. Il risultato dell’amniocentesi rilevò assenza di anomali nel feto ma fece emergere una situazione sorprendente sulla donna: il suo corpo era formato da cellule provenienti da due individui, probabilmente da embrioni gemelli che si erano fusi nell’utero della madre. E c’era di più. Una serie di cellule portava due cromosomi X, il corredo che di solito rende una persona di sesso femminile; l’altra aveva una X e una Y. A metà del suo quinto decennio di vita e incinta del suo terzo figlio, la donna apprese per la prima volta che gran parte del suo corpo era cromosomicamente maschile.

Questo caso favorisce una discussione più ampia sul sesso umano, tradizionalmente concepito come una dicotomia tra maschio e femmina. Secondo una rappresentazione semplicistica, ciò che definisce la differenza è la presenza o l’assenza del cromosoma Y: con esso si è maschi e senza di esso si è femmine. Tuttavia, la realtà è molto più sfaccettata. Le condizioni intersessuali, o DSD (differenze nello sviluppo sessuale), dimostrano che il sesso è una questione più complessa di quanto suggerisca una visione binaria: in alcune persone i  cromosomi sessuali dicono una cosa, ma le gonadi (ovaie o testicoli) o l’anatomia sessuale dicono un’altra. Queste condizioni, sebbene possano essere considerate rare, sono più diffuse di quanto si pensi, alcuni ricercatori affermano che ben 1 persona su 100 presenta una forma di DSD, coinvolgendo variazioni genetiche, ormonali e anatomiche che possono creare discrepanze tra il sesso cromosomico, gonadico e anatomico di un individuo. I genitori di bambini con questo tipo di condizioni – note come condizioni intersessuali, o differenze o disturbi dello sviluppo sessuale (DSD) – spesso si trovano ad affrontare decisioni difficili in merito a come crescere il proprio figlio: come un maschio o come una femmina? 

Quando si prende in considerazione la genetica, il confine tra i sessi diventa ancora più labile.

Gli scienziati hanno identificato molti dei geni coinvolti nelle principali forme di DSD e hanno scoperto variazioni in questi geni che hanno effetti leggeri sul sesso anatomico o fisiologico di una persona. Inoltre, le nuove tecnologie di sequenziamento del DNA e di biologia cellulare stanno rivelando che quasi tutti siamo, in varia misura, un mosaico di cellule geneticamente distinte, alcune con un sesso che potrebbe non corrispondere a quello del resto del corpo. Alcuni studi suggeriscono addirittura che il sesso di ogni cellula ne determina il comportamento, attraverso una complicata rete di interazioni molecolari.

Queste scoperte non si inseriscono bene in un mondo in cui il sesso è ancora definito in termini binari. Pochi sistemi giuridici consentono una certa ambiguità nel sesso biologico e i diritti legali e lo status sociale di una persona possono essere pesantemente influenzati dal fatto che il certificato di nascita indichi un maschio o una femmina.

Il problema principale di una dicotomia netta è che esistono casi intermedi che superano i limiti e ci impongono di interrogarci su dove sia la linea di demarcazione tra maschi e femmine”, dice Arthur Arnold dell’Università della California, Los Angeles, che studia le differenze biologiche di sesso. La definizione di sesso in sostanza non è univoca.

LA NASCITA DEL SESSO

Che i due sessi siano fisicamente diversi al termine dello sviluppo sessuale è chiaro, ma all’inizio della vita non è così. A cinque settimane dallo sviluppo, un embrione umano ha il potenziale per formare un’anatomia sia maschile che femminile. Accanto ai reni in via di sviluppo, emergono due rigonfiamenti noti come creste gonadiche e due coppie di dotti, uno dei quali può formare l’utero e le tube di Falloppio, e l’altro l’apparato genitale interno maschile: gli epididimi, i vasi deferenti e le vescicole seminali. A sei settimane, la gonade cambia percorso di sviluppo per diventare un ovaio o un testicolo. Se si sviluppa un testicolo, secerne testosterone, che favorisce lo sviluppo dei dotti maschili. Produce anche altri ormoni che costringono l’ipotetico potenziale utero e le tube di Falloppio a ridursi. Se la gonade diventa un ovaio, produce estrogeni e la mancanza di testosterone fa degenerare quelle che sarebbero potute diventare le vie spermatiche maschili. Gli ormoni sessuali determinano anche lo sviluppo dei genitali esterni ed entrano in gioco ancora una volta nella pubertà, innescando lo sviluppo di caratteristiche sessuali secondarie come il seno o i peli del viso.

Le alterazioni di uno di questi processi possono avere effetti sensibili sul sesso di un individuo. Mutazioni geniche che influenzano lo sviluppo delle gonadi possono far sì che una persona con cromosomi XY sviluppi caratteristiche tipicamente femminili, mentre alterazioni nella segnalazione ormonale possono far sì che individui XX si sviluppino con caratteristiche maschili.

Per molti anni, gli scienziati hanno creduto che lo sviluppo femminile fosse il programma di sviluppo standard e che quello maschile venisse attivato dalla presenza di un particolare gene sul cromosoma Y. Nel 1990 tuttavia, i ricercatori hanno scoperto l’esistenza del genechiamato SRY. Da solo, questo gene può far passare la gonade dallo sviluppo ovarico a quello testicolare. Ad esempio, gli individui XX portatori di un frammento del cromosoma Y che contiene SRY si sviluppano come maschi. Inoltre alla fine del millennio l’idea che la femminilità fosse un’opzione passiva e di default fu scardinata dalla scoperta di geni che promuovono attivamente lo sviluppo delle ovaie e reprimono quello testicolare, come quello chiamato WNT4.

Gli individui XY con copie extra di questo gene possono sviluppare geni e gonadi atipici, nonché un utero e tube di Falloppio rudimentali. Nel 2011, i ricercatori hanno dimostrato che se un altro gene ovarico chiave, RSPO1, non funziona normalmente, fa sì che le persone XX sviluppino un’ovotestis – una gonade con aree di sviluppo sia ovarico che testicolare.

Queste scoperte hanno evidenziato un complesso processo di determinazione del sesso, in cui l’identità della gonade emerge da una competizione tra due reti opposte di attività genica. Cambiamenti nell’attività o nelle quantità di molecole (come WNT4) nelle reti possono far pendere l’ago della bilancia verso o lontano dal sesso apparentemente indicato dai cromosomi.

Si è trattato, in un certo senso, di un cambiamento filosofico nel nostro modo di vedere il sesso: è un equilibrio all’interno di uno spettro non una polarizzazione dicotomica”, afferma Eric Vilain, medico e direttore del Center for Gender-Based Biology dell’Università della California, Los Angeles.

BATTAGLIA DEI SESSI

Secondo alcuni scienziati, l’equilibrio può cambiare anche molto tempo dopo la fine dello sviluppo. Studi sui topi suggeriscono che la gonade oscilla tra l’essere maschio e femmina per tutta la vita, e la sua identità richiede una costante manutenzione. Nel 2009, i ricercatori hanno riportato7 la disattivazione di un gene ovarico chiamato Foxl2 in topi adulti di sesso femminile; hanno scoperto che le cellule della granulosa, che supportano lo sviluppo degli ovuli, si sono trasformate in cellule di Sertoli, che supportano lo sviluppo degli spermatozoi. Due anni dopo, un altro team ha dimostrato8 l’opposto: l’inattivazione di un gene chiamato Dmrt1 poteva trasformare le cellule testicolari adulte in cellule ovariche. “Questo è stato il grande shock, il fatto che si trattasse di un processo post-natale”, afferma Vincent Harley, genetista che studia lo sviluppo delle gonadi presso il MIMR-PHI Institute for Medical Research di Melbourne.

La gonade non è l’unica fonte di diversità nel sesso. Un certo numero di DSD sono causati da alterazioni dei sistemi che rispondono ai segnali ormonali provenienti dalle gonadi e da altre ghiandole. Condizioni come queste rientrano nella definizione medica di DSD, in cui il sesso anatomico di un individuo sembra essere in contrasto con il suo sesso cromosomico o gonadico. Alcuni ricercatori sostengono ora che la definizione dovrebbe essere ampliata per includere sottili variazioni anatomiche. Le definizioni più inclusive indicano che 1 persona su 100 ha una qualche forma di DSD, dice Vilain (vedi “Lo spettro sessuale”).

Ma al di là di questo dato, le variazioni potrebbero essere ancora maggiori. Dagli anni ’90, i ricercatori hanno identificato più di 25 geni coinvolti nei DSD, e negli ultimi anni il sequenziamento del DNA di nuova generazione ha scoperto un’ampia gamma di variazioni in questi geni che hanno effetti lievi sugli individui, piuttosto che causare i DSD. “Biologicamente, si tratta di un equilibrio”, afferma Vilain.

SESSO CELLULARE

Gli studi sui DSD hanno dimostrato che il sesso non è una semplice dicotomia. Ma le cose diventano ancora più complesse quando gli scienziati si soffermano sulle singole cellule. Il presupposto comune che ogni cellula contenga lo stesso insieme di geni non è vero. Alcune persone presentano un mosaicismo: si sviluppano da un unico ovulo fecondato ma diventano un mosaico di cellule con assetti genetici diversi. Questo può accadere quando i cromosomi sessuali vengono distribuiti in modo non uniforme tra le cellule che si dividono durante le prime fasi dello sviluppo embrionale. Per esempio, un embrione che inizia come XY può perdere un cromosoma Y da un sottoinsieme di cellule. Se la maggior parte delle cellule risulta XY, il risultato è un maschio fisicamente tipico, ma se la maggior parte delle cellule è X, il risultato è una femmina con una condizione chiamata sindrome di Turner, che tende a determinare un’altezza limitata e ovaie poco sviluppate.

La paziente incinta, caso riportato da James, era una chimera: una persona che si sviluppa da una miscela di due ovuli fecondati, di solito a causa di una fusione tra gemelli embrionali nell’utero. Questo tipo di chimerismo, che comporta una DSD, è estremamente raro e rappresenta circa l’1% di tutti i casi di DSD. Un’altra forma di chimerismo, tuttavia, è ora nota per essere ampiamente diffusa. Si chiama microchimerismo e si verifica quando le cellule staminali di un feto attraversano la placenta per entrare nel corpo della madre e viceversa. Uno studio del 1996 ha registrato donne con cellule fetali nel sangue fino a 27 anni dopo il parto; un altro ha scoperto che le cellule materne rimangono nei bambini fino all’età adulta. Questo tipo di lavoro ha ulteriormente offuscato il divario tra i sessi, perché significa che gli uomini spesso portano con sé le cellule delle loro madri e che le donne che hanno partorito un feto maschio possono portare con sé un’infarinatura delle sue cellule scartate.

Altri studi hanno dimostrato che queste cellule migrate non sono inattive; si integrano nel loro nuovo ambiente e acquisiscono funzioni specializzate, tra cui (almeno nei topi) la formazione di neuroni nel cervello. Ma non si sa in che modo la presenza di cellule maschili in una femmina, o viceversa, influisca sulla salute o sulle caratteristiche di un tessuto, ad esempio se lo renda più suscettibile alle malattie più comuni nel sesso opposto.

OLTRE IL BINARISMO

I biologi possono aver costruito una visione più sfumata del sesso, ma la società deve ancora mettersi al passo. È vero che più di mezzo secolo di attivismo da parte dei membri della comunità lesbica, gay, bisessuale e transgender ha ammorbidito gli atteggiamenti sociali nei confronti dell’orientamento sessuale e del genere. Molte società sono sempre più a proprio agio con uomini e donne che superano i confini convenzionali della società nella scelta dell’aspetto, della carriera e del partner sessuale. Ma quando si tratta di sesso, c’è ancora un’intensa pressione sociale per conformarsi al modello binario.

Questa pressione ha fatto sì che le persone nate con evidenti DSD si sottopongano spesso a un intervento chirurgico per “normalizzare” i loro genitali. Questo tipo di intervento è discutibile perché di solito viene eseguito su* bambin*, che sono troppo piccoli per dare il loro consenso, e rischia di assegnare un sesso in contrasto con l’identità di genere definitiva del bambin*. I gruppi di difesa dell’intersessualità hanno quindi sostenuto che i medici e i genitori dovrebbero almeno aspettare che il bambino sia abbastanza grande da comunicare la propria identità di genere, che di solito si manifesta intorno ai tre anni, o abbastanza grande da decidere se vuole o meno un intervento chirurgico. L’attivismo intersex ci racconta di difficoltà emotive e fisiche che le persone intersessuali sono costrette a sopportare nel nome di una normalizzazione e di un più agevole inserimento nella società. L’obiettivo tuttavia è quello invitare la medicina ad adottare un approccio più cauto rispetto alla chirurgia genitale su neonat* con DSD.

Queste scoperte scientifiche sollevano domande importanti per la società e la legge: se la legge richiede il sesso di una persona si deve rispondere sulla base dell’anatomia, degli ormoni, delle cellule o dei cromosomi, e cosa si dovrebbe fare se non sono tutti allineati?

La mia sensazione è che, poiché non esiste un parametro biologico che prenda il sopravvento su tutti gli altri, alla fine dei conti l’identità di genere sembra essere il parametro più ragionevole”, afferma Vilain.

In altre parole, se si vuole sapere se qualcuno è maschio o femmina, è meglio chiedere e prendere in considerazione che esiste anche chi non si riconosce all’interno dell’attuale sistema binario.

Per l’articolo originale: Ainsworth, C. Sex redefined. Nature 518, 288–291 (2015).